Akcja Skull and Bones rozgrywa się w złotej epoce piractwa, w świecie, który – w przeciwieństwie do wielu innych gier o podobnej tematyce – nie jest inspirowany Karaibami, ale niebezpiecznymi wodami Oceanu Indyjskiego. Swoją przygodę rozpoczynamy jako anonimowy rozbitek, który trafia do pirackiej osady St. Ann. Staje się ona dla nas bazą wypadową, gdzie możemy kupić lub ulepszyć statek, zatrudnić załogę, uzupełnić zapasy, a także spotkać się z innymi żywymi graczami.