The Callisto Protocol to trzecioosobowy survival horror osadzony w przyszłości, w którym gracze wcielą się w Jacoba Lee - więźnia, który trafił zakładu karnego o zaostrzonym rygorze, znajdującego się na księżycu Jowisza, Callisto. Kiedy więźniowie zaczynają przekształcać się w potworne stworzenia, więzienie pogrąża się w chaosie.