Jak już wcześniej pisało, gra bazuje na filmie animowanym, lecz nie jest jego bezpośrednią adaptacją. Twórcy postanowili nie powtarzać po raz kolejny tej samej historii, tylko napisali własne wątki rozwijające historie Leonarda, Michaelangelo, Donatella i Raphaela. Akcja Mutants Unleashed zaczyna się jakiś czas po wydarzeniach ze „Zmutowanego chaosu”. Choć mogłoby się wydawać, że pokonanie złowieszczej Supermuchy przywróciło porządek w mieście i zacieśniło więzi pomiędzy ludźmi a mutantami, to jednak pokój nie trwał zbyt długo. Tytułowi bohaterowie po raz kolejny muszą stawić czoła poważnemu zagrożeniu, przez które ponownie mogą zacząć być traktowani jak potworzy przez naszą rasę. Z racji tego, że mówimy o Żółwiach Ninja, nie brakuje tu zarówno poważniejszych wątków, jak i ogromnej dawki humoru – wszakże mówimy o szalonych i niesfornych nastolatkach.