Resident Evil 4 przedstawia losy Leona S. Kennedyego sześć lat po jego piekielnych doświadczeniach w katastrofie biologicznej w Raccoon City. Jego niezrównana determinacja sprawiła, że został zatrudniony jako agent podlegający bezpośrednio prezydentowi Stanów Zjednoczonych. Doświadczony w wielu misjach, Leon zostaje wysłany, aby uratować Ashley Graham - niedawno porwaną córkę prezydenta. Bohater podąża tropem porywaczy aż do ustronnej europejskiej wioski, jednak po nawiązaniu pierwszego kontaktu odkrywa, że miejscową ludność całkowicie opanowało szaleństwo.